Resumo
Objetivo: O objetivo do presente artigo é descrever os principais mecanismos pelos quais o sistema com-plemento está envolvido na infecção pelo HIV.
Métodos: Através de um levantamento bibliográfi-co sobre o tema, os autores discutem os estudos reali-zados para avaliar os distúrbios do sistema comple-mento em pacientes HIV positivos, tanto na faixa etária pediátrica como no adulto, em diversos estadios da doença.
Resultados: verifica-se que o sistema complemento se encontra ativado pelas vias clássica e alternativa, sem correlação com o estadio da doença. A ativação da via clássica ocorre através da ligação de C1q e gp41/gp120 do vírus, permitindo a infecção de células que não expressam CD4, contribuindo para dissemi-nação da doença. Portanto, os dados de literatura su-gerem que o sistema complemento não é eficaz no controle da infecção pelo HIV.
Rev. bras. alerg. imunopatol. 1999; 22(3):94-100 sis-tema complemento, HIV, resposta imune
Introdução
Desde os primeiros casos notificados nos Esta-dos Unidos, em 1982, o número de portadores do vírus da imunodeficiência humana (HIV) aumen-tou assustadoramente em todo o mundo. A Orga-nização Mundial de Saúde (OMS) registrou 29,4 milhões de pessoas infectadas até 1996 e estima-se que 30 a 40 milhões de indivíduos estarão in-fectados até o ano 2000. Segundo o Instituto de AIDS, em Harvard, este número é subestimado e sugere que o número de pessoas infectadas alcan-çará cerca de 100 milhões até a virada do século1.
Uma vez iniciada a infecção do organismo pelo HIV, a natureza e o equilíbrio da resposta imuno-lógica de cada indivíduo e as características do vírus, desempenham papéis cruciais na evolução da infecção2-4. A infecção pelo HIV afeta todo o sistema imune do organismo e causa disfunções tanto humorais como celulares; porém, o compro-metimento celular tem sido apontado como de maior importância imunopatogênica2.
A infecção pelo HIV em fase precoce da vida pode resultar em disfunções imunológicas graves, com menor período de incubação, gerando sinais ou sintomas relacionados à imunodeficiência já nos primeiros meses de vida5,6. Sem dúvida, a imaturidade do sistema imunológico e o tropismo do HIV pelas células de defesa contribuem para a gravidade da doença na população pediátrica.
A ativação precoce do linfócito B pelo HIV le-va, inicialmente, a uma produção de imunoglo-bulinas do tipo monoclonal e com a cronicidade da infecção esta resposta torna-se policlonal. A hipergamaglobulinemia é portanto, freqüente-mente observada em crianças infectadas pelo HIV, não raro como o primeiro sinal de contami-nação pelo vírus7,8. A qualidade de resposta do linfócito B frente a um antígeno novo ou estimu-lado com mitógeno é inferior às das crianças não infectadas pelo HIV, favorecendo assim, o aparecimento de infecções bacterianas por agentes usuais da infância ou por infecções oportunistas9,10. A disfunção da imunidade humoral nas crianças infectadas pelo HIV também se deve à formação deficitária das células de memória pois, o contato com antí-genos ambientais ocorre posteriormente à in-fecção pelo HIV11. A disfunção persistente da imunidade humoral é a principal responsável pelas diferenças imunopatogênicas entre os pacientes adultos e pediátricos.
Sistema complemento
O sistema complemento é composto por proteí-nas plasmáticas que apresentam atuação impor-tante na resposta imune do organismo. As princi-pais funções do sistema complemento são: ativa-ção e lise celular, eliminação do complexo imu-nológico, controle da reação inflamatória e parti-cipação nas reações de auto-imunidade e hiper-sensibilidade12,13.
Os componentes do sistema complemento são produzidos em sua maior parte no fígado e são ativados nos processos inflamatórios ou em caso de dano tecidual12.
A – proteínas plasmáticas efetoras
A-1 via clássica: C1q, C1r, C1s, C4, C2 e C3
A-2 via alternativa: fator D, C3 e fator B
A-3 complexo de ataque à membrana: C5, C6, C7, C8 e C9
B – proteínas reguladoras solúveis
B-1 reguladora positiva: properdina
B-2 reguladoras negativas: inibidor de C1 estera-se (C1-INH), proteína ligadora de C4 (C4BP), fator H, fator I, carboxipeptidase B, proteína S e clusterina
C – receptores: receptor do componente C1 (CR1), C2 (CR2), C3 (CR3), C4 (CR4) e C5a (C5aR).
D – proteínas reguladoras da membrana: fator de aceleração de queda (DAF), proteína co-fator de membrana (MCP), CD59 e fator de restrição homóloga (HRF).
A ativação do sistema complemento é ampla e potente, caracterizada pelo envolvimento multi-enzimático e pelo efeito em cascata. As vias clás-sica e alternativa são ativadas de formas distintas e interagem ao nível de C3, a fim de formar uma via única que resulta em lise celular 14,15. A ter-ceira via de ativação do complemento é denomi-nada de via das lectinas, onde a proteína ligadora de manose (MBL) pode iniciar o processo de ati-vação, independentemente da presença de anti-corpos ou C1q16 (figura 1).
Interação do complemento e o HIV
O soro humano é capaz de inativar e destruir os retrovírus animais – de aves, felinos e murinos – pela via clássica do sistema complemento, inde-pendente de anticorpo17. Com o surgimento do HIV, no final da década de 70, os estudos mos-traram que o vírus ativa o sistema complemento humano, porém, esta ativação não é eficaz na neutralização e na lise do HIV17,18. O questiona-mento sobre a ausência de atividade lítica do complemento humano e sobre os possíveis meca-nismos de escape do vírus frente ao sistema com-plemento mostraram a necessidade de compreen-der melhor a interação entre o HIV e o sistema complemento.
Foi relatado que o sistema complemento é ati-vado pela presença de partículas do HIV, pelas vias clássica e alternativa18,19.
A ativação direta do sistema complemento pela via clássica inicia-se pela ligação do C1q com as glicoproteínas presentes na superfície do vírus17. O local exato da interação entre os componentes do complemento e as partículas do HIV foi de-monstrado pelo Ebenbichler et al, em 1991, onde todos os componentes de C1 foram utilizados e somente o C1q apresentava interação com o ví-rus20. A seqüência de aminoácidos 591-620 da gp-41 é o principal segmento responsável por esta ligação e a expressão deste epítopo é melhor ob-servada após a ligação entre a gp-120 e a molécu-la de CD4. Portanto, mudança de configuração do complexo CD4-gp-120-gp-41 favorece a intera-ção entre gp-41 e C1q20. No estudo realizado pelo Marschang et al, em 1997, os autores indicam o sub-componente da gp-41 (seqüência de aminoá-cidos 601-620) como o sítio de ligação entre C1q e gp-41, e o considera como principal domínio na etapa inicial da ativação do sistema complemento na infecção pelo HIV21. A ligação do fragmento de complemento com partículas do HIV aumenta a infecção das células susceptíveis (CD4 positi-vas) e favorece a infecção das células que não ex-pressam a molécula de CD4 na sua superfície19,22. Os autores também sugerem que o grau de ex-pressão deste epítopo na superfície celular pode determinar a intensidade da ativação do sistema complemento e portanto, possível participação na patogênese da infecção pelo HIV21.
A ativação do complemento por partículas do HIV resulta em depósito de fragmentos de com-plemento (C1q, C4b, C3b) na superfície do vírus. A opsonização da partícula viral pelo C3 leva à interação desta com as células que expressam re-ceptor de complemento na superfície. A interação do complexo C3-HIV com o receptor de comple-mento nas células facilita a formação de sincícios e conseqüentemente, a maior transmissão interce-lular do HIV17. Este é considerado um dos meca-nismos mais importantes na disseminação do HIV, pois os receptores de complemento estão amplamente presentes nas células do organismo, como os linfócitos T do sangue periférico (15% com CR tipo 1 e 40% com CR2), monócitos, ma-crófagos, células gliais (CR1 e CR3) e células dendríticas foliculares (CR1, CR2 e CR3)18,23. Devido à presença de vários tipos de receptores de complemento na superfície das células dendrí-ticas foliculares – e portanto, grande número de vírus no local – , o centro germinativo do linfono-do é considerado um reservatório importante na infecção pelo HIV18.
Apesar da ativação da via clássica do comple-mento na infecção pelo HIV ocorrer sem a parti-cipação de anticorpos, ela é potencializada pela presença de anticorpos contra o vírus, principal-mente os anticorpos-gp-120 e preferencialmente anticorpos da região V322,24. A formação do com-plexo C1q-C3-gp-41 pode interferir na fixação do anticorpo neutralizante na molécula de gp-120 e gp-41, tornando a atividade neutralizante inefi-ciente25.
A gp-120 do envelope viral é constituída por complexo de oligossacarídeos e portanto, os resí-duos de manose podem se ligar a esta glicoproteí-na. Desta ligação resulta a ativação de C1q e con-seqüente lise do vírus, ou ainda, pode promover a disseminação da infecção pela ligação das células que apresentam receptores de C3 na sua superfí-cie16,26. In vitro, a proteína ligadora de manose pode inibir a ligação de gp-120 com a molécula de CD4. O efeito neutralizante pode estar relacio-nado à ativação do complemento e portanto, à lise do vírus27.
Durante o processo de amadurecimento, o HIV incorpora proteínas da membrana celular, incluin-do as moléculas reguladoras da membrana do sis-tema complemento como: DAF (CD55) e p18 (CD59)27. O efeito destes componentes celulares na virólise mediada por complemento foi de-monstrado no trabalho realizado por Saifuddin et al, onde a resistência do HIV à lise estava asso-ciada à alta expressão de proteínas CD59 e CD55 nas células28. Desta forma, o vírus pode controlar a ativação do complemento e inibir a sua lise17. Além da mudança na expressão da molécula re-guladora do complemento, a infecção pelo HIV também pode induzir menor expressão de fator de aceleração de queda (CD55) nos leucócitos e inibidor da citólise mediada pelo complemento (CD59) nos linfócitos T22.
Avaliação do sistema complemento in vivo e o HIV
Apesar de inúmeros estudos in vitro mostrarem a ativação do sistema complemento na infecção pelo HIV, o estudo sistemático nos pacientes é es-casso, com resultados controversos29-33.
Em 1987, Perricone et al publicaram um estu-do sobre a ativação do sistema complemento nos pacientes com infecção pelo HIV29. Dos 16 paci-entes avaliados, cinco indivíduos apresentavam complexo relacionados à AIDS (ARC) e onze pa-cientes com linfadenopatia relacionada à sin-drome (LAS); o homossexualismo e uso de dro-gas foram fatores de risco para estes pacientes. Neste estudo observaram uma redução significan-te de atividade hemolítica total, por via clássica e alternativa, sendo que cinco pacientes do estágio ARC apresentaram menor atividade hemolítica total e da via clássica em relação aos pacientes do grupo LAS. Redução estatisticamente significante também foi observada nos componentes do siste-ma complemento, exceto C4 e C7. Os autores propuseram que essa “deficiência adquirida de complemento” representaria importante papel na falha da defesa contra o HIV29.
A relevância da ativação da via clássica do sis-tema complemento e sua correlação com a gravi-dade da infecção pelo HIV, foi observada em es-tudo realizado por Senaldi et al em 199030. O es-tudo incluiu 75 pacientes HIV positivos, com ida-de entre 22 e 45 anos (média de 34 anos): 33 indi-víduos assintomáticos, nove com linfadenopatia generalizada, nove com complexo relacionado à AIDS e 23 pacientes com AIDS. A investigação sobre a ativação do sistema complemento foi rea-lizada pela mensuração dos fragmentos da ativa-ção (C4d, Ba, C3d), componentes íntegros (C4, fator B, C3), além de contagem de linfócitos T CD4 positivos, beta2-microglobulina, neopterina e formação de complexo imune circulante. Os au-tores observaram aumento significante de C4d, Ba, C3d nos indivíduos com infecção pelo HIV em relação ao grupo controle (32 indivíduos sem infecção pelo HIV) e este aumento estava direta-mente relacionado ao avanço da doença. O au-mento de complexos imunes circulantes, beta 2-microglobulina e neopterina foi acompanhado de queda significante de contagem de linfócitos T CD4 positivos, assim como foi observado para C4d. Os componentes C4, fator B e C3 não apresentavam diferença significante entre os indi-víduos infectados e controles. Os autores con-cluem que a ativação do sistema complemento ocorre em qualquer estágio da infecção pelo HIV, porém existe uma correlação positiva entre a pro-porção da ativação da via clássica e a gravidade da infecção. Essa relação linear entre a conversão de C4, gravidade da doença e redução dos linfóci-tos T CD4 positivos sugerem que a ativação da via clássica faz parte intrínseca da patogênese na infecção pelo HIV30.
Um outro estudo comparativo da ativação do sistema complemento foi realizado por Füst et al, em 199131. Ele incluiu 18 pacientes infectados assintomáticos, sendo onze com ARC, dez paci-entes com AIDS e um grupo controle de 20 indi-víduos soronegativos para HIV; não se observou diferenças significativas nos níveis de C4, C3 e fator B nos grupos estudados. Nos pacientes in-fectados pelo HIV, o nível de complexo C1r-C1s- C1INH foi estatisticamente maior que nos paci-entes soronegativos, porém não houve diferença entre os grupos de pacientes soropositivos, de-monstrando a ativação da via clássica em todos os estágios da doença. Não houve diferença signifi-cativa nos níveis de complexo C3bBbP da via alternativa entre os grupos do estudo31.
Em 1995, Nielsen et al publicaram um estudo comparativo sobre o nível sérico de MBL em 80 pacientes infectados pelo HIV e 123 indivíduos sadios, sem infecção32. Níveis indetectáveis de MBL foram encontrados em 10% dos pacientes com infecção pelo HIV, e 2,4% no grupo contro-le. Níveis médios semelhantes de MBP foram ob-servados entre os dois grupos de pacientes. Nos pacientes com infecção pelo HIV, o nível sérico de MBP não apresentou valor preditivo para a evolução da doença. Os autores sugerem que o nível sérico de MBL não influencia na evolução da infecção pelo HIV32.
Senaldi et al, em outro estudo sobre MBL em 199533. Avaliaram 92 pacientes infectados pelo HIV (idade média de 34 anos): 46 indivíduos as-simtomáticos, 25 com linfadenopatias relaciona-das a Síndrome e 21 com AIDS e um grupo con-trole (n=161). Junto com a MBP, foram também avaliados C4d, C3d, neopterina, beta2-microglo-bulinas e linfócitos T CD4 positivos. Níveis inde-tectáveis de MBL foram encontrados em 4,3% em ambos grupos. O nível de MBL foi mais elevado nos pacientes infectados pelo HIV, porém não observa-ram diferença significativa entre as três cate-gorias dos HIV positivos. O trabalho não de-monstrou correlação entre MBL, linfócitos T CD4 positivos, neopterina e b -2-mi-croglobulina, nem com C4d e C3d. Os autores sugerem que du-rante a infecção pelo HIV, os pacientes apresen-tam níveis mais elevados de MBL, porém não há correlação com a gravidade da doença33.
Com relação a faixa etária pediátrica, não há relatos na literatura sobre o envolvimento do sis-tema complemento de acordo com a fase da do-ença.
Conclusão
A via clássica do sistema complemento é ativa-da por:
- ligação entre C1 e gp41 do vírus HIV;
- depósito de fragmentos de complemento na superfície do vírus (receptores do comple-mento)
- ligação do complemento a anticorpos contra gp120 e gp41 do HIV.
Tanto a via alternativa como a via das lectinas parecem estar ativadas na maioria dos estudos clí-nicos.
A ativação do sistema complemento não se cor-relaciona com o estadio da doença.
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